Meredith Grey absolvierte ihr Medizinstudium in Boston und ist von dort nach Seattle gezogen, um ihre erste Stelle als Assistenzärztin am Seattle Grace Hospital anzutreten und auch um ihrer an Alzheimer erkrankten Mutter, einer berühmten Chirurgin, näher zu sein. Am Morgen ihres Dienstantritts wacht sie neben einem Mann auf, den sie nur als Derek kennt und den sie am Abend zuvor in der Bar gegenüber dem Krankenhaus kennengelernt hatte. Als sie ihn später im Krankenhaus wiedertrifft, stellt sich heraus, dass Derek der Chef der Neurochirurgie ist, der ebenfalls gerade nach Seattle gezogen ist. Meredith wird zusammen mit Cristina Yang, Izzie Stevens, George O’Malley und Alex Karev der Abteilungsärztin Dr. Miranda Bailey zur Ausbildung zugeteilt. Derek Shepherd bemüht sich darum, die Beziehung zu Meredith dauerhafter zu gestalten. Diese wehrt seine Versuche jedoch zunächst ab, da Shepherd auch ihr Vorgesetzter ist und sie eigentlich Privates und Dienstliches getrennt halten will. Sie gibt ihren Widerstand jedoch nach und nach auf und verliebt sich in den attraktiven Neurochirurgen.
In der ersten Folge wird George von dem Herzchirurgen Dr. Preston Burke ausgewählt, als erster der neuen Assistenzärzte bei einer Operation, einer Appendektomie zu assistieren. Dabei verursacht er jedoch beinahe den Tod des Patienten, so dass Burke eingreifen muss, um das Leben des Patienten zu retten. Nun wird er „007-Lizenz zum Töten“ genannt. Cristina, die sehr ehrgeizig und sehr begabt, aber etwas unterkühlt ist, beginnt eine Beziehung mit dem Oberarzt Preston. Bald ist sie von Preston schwanger, möchte das Kind jedoch nicht austragen und bereitet sich deshalb auf eine Abtreibung vor. Da Cristina das Verhältnis zwischen ihr und Preston weiterhin auf kleiner Flamme halten will, trennt dieser sich von ihr. Infolge dieser Trennung verschweigt sie ihm die Schwangerschaft.
Nach und nach entwickelt sich zwischen Cristina und Meredith eine enge Freundschaft, da beide Frauen sich darin ähneln, wenig Nähe zuzulassen. Untereinander können sie jedoch offen und vertraut miteinander sprechen.
George war vom Beginn der Ausbildung an in Meredith verliebt. Dieser Umstand bleibt seinen Kollegen mit Ausnahme von Meredith selbst nicht verborgen. Er kann jedoch nicht den Mut aufbringen, ihr seine Liebe zu gestehen, zumal er zwischenzeitig selber eine kurze Liebschaft mit einer Krankenschwester hatte. Als George an Syphilis erkrankt, kommt ans Licht, dass seine Freundin zuvor eine Beziehung zu Alex hatte, der eine kühle Beziehung zu Patienten und Kollegen pflegt und als arroganter Frauenheld gilt. Er erhält den Spitznamen „Dr. Teufelsbrut“ und wird von George geschlagen, nachdem er erfahren hat, dass dieser für seine Syphilis-Infektion verantwortlich ist. Nach und nach entwickelt Alex eine nicht immer einfache Beziehung zu Izzie, die sich ihr Studium als Model für Dessous-Werbung finanzierte. Izzie neigt dazu, viele Dinge persönlich zu nehmen und zu starke emotionale Bindungen zu ihren Patienten aufzubauen, weshalb sie einige Male in Konflikte mit ihrer Ausbilderin und den Oberärzten gerät.
Am Ende der ersten Staffel erscheint Dr. Addison Montgomery-Shepherd im Seattle Grace Hospital. Sie ist die Ehefrau von Derek und aus beruflichen Gründen von New York angereist. Derek hatte sie in New York zurückgelassen, nachdem er sie mit seinem besten Freund im Bett erwischt hatte. Da er Meredith die Ehe verschwiegen hatte, trennt sie sich von ihm.
